期间，曾接受朝廷册封的思伦发突然叛变，并且号称30万大军侵犯定边。
沐英挑选3万骑兵奔赴救援。根据《明史》记载，思伦发在当时使用了上百头大象攻击。沐英于是改进了火器的射击方式，将火枪手和弓箭手混编分为三队前后排列。
第一队射击之后退至后排专心装填，其余两队再行射击，如此循环就可以解决装弹速度太慢的问题。
沐英的军队最终斩首敌军4万余人，俘获大象37头，其余全被射死，敌军将帅也因身受百余处创伤而死在大象的背上。
沐英不仅屡次平叛，而且广屯田粮，兴修水利，重视教育，使农业和商业方面都得到了很好的发展，因此深得云南百姓的爱戴。
他在44岁时回京朝见，结果当地的官吏和百姓生怕他被调离云南。沐英得到朱元璋的赏赐，返回之后，百姓居然前往数百里相迎。
史书记载，沐英也在这次返回之后彻底平定了思伦发叛乱。
马皇后病逝之后，沐英把他视为生母，于是因过度悲伤而昏厥，甚至病得茶饭不思。
可是仅仅过去10年，与他情同手足的太子朱标又是病逝。沐英获悉之后更加伤心，最终在同年6月中风而死，享年48岁。
沐英去世的消息传出后，史书记载当时的云南地区无论是军队、官府还是老幼百姓，无不奔走相告，泣不成声。沐英的灵柩回葬京师之时，更是送葬者数万人。
朱元璋也是非常的悲伤，史书记载为“哭之痛失潮青之文献记”。
然后下诏破格追封沐英为黔宁王，允许其配享太庙，并且应允云南百姓在昆明城中为其立祠祭祀。
沐王府子孙从此世代镇守云南。在满清入侵、大明王朝摇摇欲坠之时，全国唯有沐王府仍在顽强抵抗。他们对大明忠心不渝，誓死守卫大明的最后一片土地。可惜区区一域怎能阻止清军铁骑。
穆家经过数年血战，最终还是无法挽救大明，于是只能保护皇帝逃亡缅甸，等待机会东山再起。只是缅甸国王担心牵连，在暗中联合清军包围了沐王府等人。
而沐王府为了保护皇帝，上上下下几乎全部战死，最终追随大明王朝一同覆灭。
【徐阶为何能让严嵩父子倒台，他使用了哪