郑军舰队驶出长江，于八月八日驶至崇明港。在这段时间里，郑成功一方面想与清廷议和以缓解军事压力，一方面准备选择一个进攻的目标，以向清军显示自己的实力依然强大，他决心要攻克崇明，以作为郑军在长江口的一个战略据点。
八月十日，郑军登陆崇明岛，包围崇明城，并将船上的火炮抬上岸，准备强取崇明。十一日清晨，崇明战役打响。郑军的火炮发出刺耳的轰鸣声，从早晨到中午，崇明城的西北角被郑军的火炮炸开，城墙崩倒数尺，倒塌的城墙填满城外的河沟。郑成功见状，下令登城进攻，清军守将刘国玉、陈定等人坚守不退，战斗进行得十分惨烈。
正兵镇的将领韩英奋勇登梯，但是却被清军的鸟铳击伤左腿，从云梯上跌下，身负重伤。清军占据城头，矢石夹攻，箭如雨下，在战斗力，监督王起俸也被清军的火铳所伤。攻城战陷入相持之中，郑成功原本想一举攻克崇明城，以鼓舞全军士气，不想在城下却损兵折将，士兵们还没有走出南京败战的阴影，士气低落。
在这种情况下，郑成功只得鸣金收兵。身负重伤的韩英、王起俸等将领先后因失血过多而去世，此时，右武卫镇指挥官周全斌对郑成功说：“此城深沟高垒，梁化凤请加守援，已难攻拔，况官兵被创之余，昨日韩英被伤，闻者寒心，无意恋战。且得此孤岛，亦是无益。不如暂回旧汛休养，号召精锐，侯明年再进长江，以图大举，未为晚也。”
郑成功见全军上下，殊无斗志，看来也只能先返回厦门根据地，再作计议了，他留下一部分兵力驻扎在浙东及福建沿海岛屿上，其余兵团于九月初返回厦门岛。
轰轰烈烈的北伐之役，最终以失败而告终。
这一战，是南明势力对清廷最后一次反扑，也是对清军威胁最大的一次军事行动。如果郑成功能克复金陵，那么东南半壁江山仍然有光复的可能性，然而世事难料，这次伟大的进军，竟功败垂成，离成功只差那么一点点，徒留给历史无穷的遗憾。
1659年是南明史上重要的一年，郑成功的大进军受阻于南京城，而西南的抗清力量也陷入危局中，这年清军兵