李治即位之初，由长孙无忌与褚遂良共同辅政，李治尊礼二人，恭己以听，使得“百姓阜安，有贞观之遗风”，史称“永徽之治”。永徽六年废黜王皇后，改立武则天为后。显庆二年建都洛阳，称“东都”。显庆五年后，李治常头晕目眩，影响处理政务，武皇后得以参政，政权逐渐向武则天手中转移。然而李治广建宫室，劳役繁重，使得“天下莫不失望”。
李治在位期间，先后灭西突厥、百济、高句丽，使唐朝版图达到最大。然自咸亨元年以来，安西四镇、吐谷浑等地区相继被吐蕃攻占，唐朝在西域的版图渐趋衰退；后又听信谗言杀害归降的东突厥可汗阿史那伏念，导致东突厥叛唐独立，建立后突厥汗国，连年侵犯唐朝边境。
弘道元年十二月丁巳日，唐高宗去世于贞观殿，享年五十六岁，葬于乾陵。庙号高宗，谥号天皇大帝。天宝八年增谥为天皇大圣皇帝，天宝十三年，再增谥为天皇大圣大弘孝皇帝。