公元前205年，刘邦逼迫齐国田横投降，田横走到尸乡的时候决定自杀身亡，随后田横手下的五百人听到田横自杀的消息，也都一起自杀了，史称田横五百士。
公元前205年，刘邦在基本平定三秦后，准备东出与项羽争天下。他出关到陕，慰问那里的父老。三月，刘邦率军从临晋渡河，魏王豹将兵从。很快攻下河内，俘虏殷王司马卬，置河内郡。南渡平阴津到洛阳，降河南王申阳。这时有新城三老董公等挡在刘邦马前诉说义帝的死亡经过。汉王闻后，大哭一场，遂为义帝发丧，举哀三日。然后向各诸侯王发布项羽大逆无道的罪状，并以此为借口号召各诸侯王率兵与自己一起讨伐项羽为义帝报仇。从而正式拉开了四年楚汉战争的序幕。
公元前205年，刘邦得知项羽杀了楚怀王，就指责他弑君，打着为义帝（楚怀王）报仇的旗号讨伐项羽，并号召天下英雄豪杰共同进攻项羽。
公元前205年，五月，刘邦率领五路诸侯兵马有五十六万，向东攻打楚国，项羽听闻后，留部将继续攻齐，自己亲率精兵三万去救援彭城。刘邦攻下彭城后搜集珍宝美人，大摆宴会。项羽率军从早晨开始，由萧县从西打到东，中午时打到彭城，大破刘邦军，杀死汉兵十余万。刘邦军逃往南山，项羽率军追到灵壁东阻拦，汉兵落入睢[sui]水十余万，睢水为之不流。项羽把刘邦包围了三层，大风从西北而起，折木发屋，扬沙石，窈冥昼晦，逢迎楚军，楚军大乱，坏散。刘邦趁机率领数十骑兵走脱，以汉为首的反楚联盟瓦解。刘邦优哉游哉的跑路了，然后回去集结残部居然又把命给续上了
公元前203年，初，刘邦坐在河南宫内成皋台上，管夫人和赵子儿两位美人相伴，她们在一起谈笑当年与薄姬的约定。汉高祖听到后，问她们笑什么，两人将实情全部告诉了汉高祖。刘邦内心感到伤感，怜悯薄姬，当天就把薄姬召来并与她同房。薄姬说：“昨夜我梦见有苍龙盘踞在我肚子上。”汉高祖说：“这是显贵的吉兆，我为你促成这件好事。”这一次同房，薄姬就有了身孕。
公元前203年，项羽腹背受敌，又粮草不继，于是，送还刘邦家眷，与刘邦签订盟约，以鸿沟为界，